1963, la vârsta de 21 de ani, Hawking observă pentru prima dată o slăbiciune a mușchilor. În urma unui examen medical, se constată o boală progresivă de neuron motor, afecțiune cunoscută sub numele de Scleroză laterală amiotrofică. I se dau maximum 3 ani de trăit. Hawking nu cedează, continuă să lucreze, în ciuda agravării continue a invalidității. Se căsătorește în 1965 cu Jane Wilde (divorțând ulterior, în 1990), și va avea trei copii. Paralizia progresează și, cu timpul, devine complet imobilizat, își pierde vocea și este constrâns să comunice cu ajutorul unui computer sofisticat (conceput special pentru el de un prieten), care poate fi controlat cu mișcări ale capului și globilor oculari, la o viteză de cincisprezece cuvinte pe minut! Infirmitatea nu îl poate împiedica să își continue activitatea didactică și științifică. În 1995 se căsătorește din nou, cu Elaine Mason.
În data de 20 aprilie 2009, Universitatea Cambridge a declarat că Hawking este „foarte bolnav", și a fost internat la spitalul Addenbrooke.[2] A două zi s-a declarat că starea lui este stabilă, dar pentru observație și o recuperare integrală, este în continuare ținut la spital.[3]